GIST - Diagnosi

Approfondimento - Biologia molecolare
Dal punto di vista istopatologico i GIST si classificano in tumori a cellule fusate (70%), epitelioidi (20%) e misti (10%). Ma ciò che li contraddistingue è il caratteristico profilo immunoistochimico: il 95% di queste neoplasie esprime infatti il C-KIT (CD-117), recettore transmembrana dotato di attività tirosinchinasica, la cui attivazione da parte del ligando (Stem Cell Factor), provoca la dimerizzazione, l’autofosforilazione e la traduzione del segnale a valle, che innesca a propria volta importanti risposte cellulari quali la proliferazione e la crescita cellulare.
Circa il 75-80% dei GIST presenta mutazioni del recettore C-KIT ad attività tirosinchinasica. La maggior parte delle mutazioni coinvolge il dominio juxtamembrana (ESONE 11); altre mutazioni interessano il dominio extracellulare (ESONE 9) e i domini chinasici (ESONI 13 e 17).
Dei 20-25% dei GIST che non presentano mutazioni in C-KIT, una parte presentano mutazioni in un recettore tirosinchinasico omologo a KIT, il PDGFRA.
Esistono, infine, anche dei rari casi in cui il gene non è mutato, ma in cui il recettore può risultare ugualmente attivato.
L’analisi mutazionale dei geni KIT e PDGFRA, che fino a qualche tempo fa veniva ritenuta facoltativa, tende oggi a diventare fondamentale in quanto costituisce sia un parametro prognostico (i GIST con mutazione dell’esone 11 manifestano un comportamento biologico maggiormente aggressivo), sia un fattore predittivo di risposta al trattamento con i farmaci inibitori dei recettori ad attività tirosinchinasica. Per esempio, pazienti con mutazione dell’esone 11 di c-kit, mostrano 85% di risposta al trattamento con Imatinib; pazienti con mutazione dell’esone 9 nel 45%.
In questi ultimi la durata della stabilizzazione di malattia è significativamente più lunga se si somministra una dose più elevata di farmaco (800 mg anziché 400) mentre questa dose non ha impatto su pazienti con altri tipi di mutazione; infine pazienti con la mutazione più comune di PDGFRA (D842V) non mostrano risposta a Imatinib.
Tali dati preliminari necessitano di casistiche più ampie, ma fanno prevedere l'importanza dell'analisi dello stato mutazionale.