GIST - Trattamento

Chirurgia

La Chirurgia rappresenta ancora il trattamento di elezione per i tumori localizzati. Pertanto il gold standard è rappresentato dalla resezione completa della neoplasia con margini liberi.

Non vi è evidenza che un eventuale residuo microscopico desunto dalla presenza di margini positivi si associ ad una prognosi peggiore; in questi casi l’intervento di radicalizzazione deve essere proposto valutando il rapporto rischi/benefici della re-escissione e in alcuni casi si può adottare un atteggiamento di vigile attesa.

In caso di GIST localmente avanzato o non resecabile radicalmente, o nel caso di localizzazioni anatomiche critiche come quella rettale o esofagea, vi è l’indicazione alla somministrazione di Imatinib a fini citoriduttivi che, riducendo le comorbilità e migliorando l’outcome chirurgico, permette spesso una conseguente chirurgia del residuo di malattia dopo circa 6-12 mesi di trattamento.

Terapia medica

L’osservazione che nei GIST è presente un’attivazione costitutiva del recettore C-KIT, che può essere inibita da Imatinib, ha mutato radicalmente la strategia terapeutica di questi tumori.

Fino a qualche anno fa, la sopravvivenza dei pazienti con malattia metastatica o giudicata inoperabile non raggiungeva l’anno, con un tasso di sopravvivenza inferiore al 35%.

L’introduzione dell' Imatinib ha cambiato la storia naturale della malattia.

Imatinib è una molecola capace di inibire diverse tirosinchinasi, tra cui quella di C-KIT e PDGFRA. In particolare l'Imatinib compete con l’ATP per il legame al sito catalitico del recettore, impedendo la fosforilazione del substrato tirosinico e bloccando la traduzione dei segnali che portano alla replicazione cellulare.

La dose standard di Imatinib è di 400 mg/die somministrati in modo continuativo, riservando la dose di 800 mg/die ai GIST che non rispondono al dosaggio inferiore.

Il trattamento con Imatinib è ben tollerato, con pochi effetti collaterali quali edema periorbitario o diffuso, nausea, diarrea, dolori muscoloscheletrici, astenia, rash cutanei e dolori addominali. Eventi avversi più seri, come emorragie gastrointestinali soprattutto per le masse più voluminose, sono rari.

La risposta a Imatinib è correlata allo stato mutazionale: i GIST con mutazione dell’esone 11 rispondono meglio rispetto a quelli con mutazione dell’esone 9 o PDGFRA o senza mutazioni, con una forte prevalenza i tutti i casi delle remissioni parziali e delle stabilizzazioni di malattia rispetto alle risposte complete.

Tuttavia, sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da GIST risponda a Imatinib, una piccola percentuale mostra una RESISTENZA PRIMARIA al farmaco (mutazioni esone 18 PDGFRA; wild type) ed altri acquisiscono una RESISTENZA SECONDARIA dopo alcuni mesi di trattamento, con una mediana di circa due anni. La resistenza secondaria può essere globale su tutti i focolai di malattia o solo su alcune aree della stessa, e può essere dovuta allo sviluppo nel gene C-Kit di alcune cellule tumorali con mutazioni diverse rispetto a quelle presenti prima del trattamento, meno sensibili a Imatinib; oppure può essere causata dall’attivazione di vie di trasduzione diverse e alternative o dall’iperespressione delle pompe di efflusso del farmaco (glicoproteina P).

Valutazione della risposta

Il recettore C-KIT è rapidamente inattivato da Imatinib e ciò visibile all’esame PET, considerato un indicatore sensibile, rapido ed affidabile della risposta e della resistenza a Imatinib: la riduzione dell’uptake di FDG si può osservare nei pazienti responsivi già 24 ore dopo la somministrazione di Imatinib.

Inoltre i risultati della PET correlano con la successiva risposta o progressione valutata mediante TC o RM. Allorché la terapia con Imatinib viene sospesa, si osserva una riattivazione della malattia ben evidenziata dalla PET entro pochi giorni dalla sospensione (PET flare). Per tale motivo l’indicazione in casi di GIST metastatici o inoperabili è quella di proseguire indefinitamente la terapia in assenza di progressione o di effetti collaterali gravi.

Infine la terapia con Imatinib modifica notevolmente l’aspetto morfologico delle lesioni che, alla TC, da ipodense, eterogenee e molto vascolarizzate con enhancement significativo, diventano ipodense e più omogenee, con riduzione della vascolarizzazione e del contrast-enhancement.

Il conoscere questa caratteristica è importante perchè, sebbene i GIST che rispondono alla terapia con imatinib usualmente vanno incontro ad una significativa riduzione delle loro dimensioni, ciò non sempre si osserva: molte lesioni possono mantenere le stesse dimensioni o, addirittura, incrementarle, andando però incontro ad una alterazione del contenuto: la lesione diviene necrotica o manifesta una trasformazione mixoide, mantenendo l’assenza di attività gli colitica (negatività PET), indice della persistenza del controllo della neoplasia.

Tutte queste osservazioni hanno indotto a ritenere che la definizione di risposta in base ai tradizionali criteri non è corretta nel caso dei GIST, per i quali altri parametri devono essere presi in considerazione oltre quelli dimensionali dei criteri RECIST.

Un criterio alternativo è quello introdotto da Choi nel 2004, che considera 4 parametri volumetrici e qualitativi:

• la modificazione in volume del tumore (>10%)
• la modificazione della densità della lesione espressa in Unità Hounsfield (>15%) dopo due mesi di terapia con Imatinib
• la comparsa di nuove lesioni
• la valutazione di ogni nuovo elemento radiologico

La terapia di seconda linea

Per i pazienti resistenti a Imatinib, sono stati sviluppati nuovi inibitori tirosinchinasici: SUNITINIB è un inibitore tirosinchinasico multitarget, con peculiari proprietà antiangiogenetiche, che risulta particolarmente efficace in pazienti con mutazioni di KIT a carico dell’esone 9, solitamente resistenti al trattamento con Imatinib. Il profilo di tollerabilità risulta più impegnativo rispetto a imatinib: la somministrazione per 4 settimane consecutive di 50 mg/die e 2 di pausa tende oggi ad essere sostituita dalla somministrazione continuativa con 37,5 mg/die, che risulta meno tossica.

Nuovi farmaci

Sono attualmente in studio nuove molecole per il trattamento dei Pazienti affetti da GIST che vanno incontro ad una progressione di malattia dopo terapia con Imatinib e Sunitinib.

Si tratta di inibitori multitarget di terza generazione che hanno lo scopo di inibire diversi recettori, oltre al recettore KIT, implicati nella proliferazione cellulare o capaci di inattivare vie metaboliche alternative della cellula tumorale.

Alcuni esempi sono dati dal PKC412, dal Nilotinib e dagli inibitori di mTOR e di HSP90.

Queste nuove molecole, attualmente, sono disponibili soltanto nell'ambito di studi clinici controllati.